Justinianus bu işi yapacak mimarlar olarak fizikçi Miletli İsidoros ile matematikçi Trallesli Anthemius’u görevlendirdi. Bir efsaneye göre, Justinianus inşa ettireceği kiliseye ilişkin hazırlanan taslakların hiçbirini beğenmez. Bir gece İsidoros taslak hazırlamaya çalışırken uyuyakalır. Sabah uyandığında Ayasofya’nın hazırlanmış bir planını önünde bulur. Justinianus bu planı mükemmel bulur ve Ayasofya’nın buna göre inşa edilmesini emreder. Bir başka efsaneye göre de İsodoros bu planı rüyasında görmüş ve planı rüyasında gördüğü şekilde çizmiştir. (Anthemius daha inşaatın ilk yılında öldüğünden işi İsidoros sürdürmüştür).

Hagia + Sophia , kutsal bilgelik anlamına gelir. 66 m.* 96 m.’lik bir alana, yukarıdan bakıldığında, haç şeklinde planlanmıştır. 361 kapısı bulunur. Kubbenin yerden yüksekliği 15 katlı bir apartman boyundadır. İmparator giriş kapısı Nuh’un gemisinden alınan ahşap gövde ile yapıldığı rivayet edilir. Kubbenin tüm köşelerinde 4 büyük melek resmi bulunur. Hatta 3.sütunda kıyametin kopacağı tarih yazar. Hristiyan inancına göre Hz. İsa’nın tekrar yeryüzüne ineceği yer de Ayasofya’dır…

İnşaatta kullanılacak malzemeleri üretmek yerine imparatorluk topraklarında yer alan yapı ve tapınaklardaki yontulmuş hazır malzemelerden yararlanmak yoluna gidilmiştir. Bu yöntem, Ayasofya’nın inşa süresinin daha kısa olmasını sağlayan etkenlerden biri olarak kabul edilebilir. 

Kullanılan tuğla ise şu an kullanılan tuğladan 12 kat daha hafif olarak imal edilmiştir. Buna rağmen, yapının yere uyguladığı ağırlık, 8 Eyfel kulesinin toplam yüküne eşittir. Ayrıca kullanılan çimento harcı tuzsuz nehir kumu, kireç ve tuğla tozudur. Bu çimento İsidoros tarafından bulunmuş kalsiyum silikattır. Bu malzemenin zaman içinde kendi çatlaklarını onarma özelliği vardır.

Yapılışından kısa bir süre sonra 7 Mayıs 558 depreminde ise ana kubbe tümüyle çöktü.   İmparator derhal restorasyon çalışmasını başlattı ve bu çalışmanın başına Miletli İsidoros’un yeğeni genç İsidorus’u getirdi. Depremden ders alınarak bu kez yeniden çökmemesi için kubbenin yapımında daha hafif malzeme kullanıldı ve kubbe eskisine kıyasla 6,25 m daha yükseğe yapıldı. Restorasyon çalışması 562 yılında tamamlandı.

Fetihten hemen sonra camiye dönüştürülen Ayasofya, Fatih Sultan Mehmet'in talimatıyla onarıldı. İlk minare de ahşaptan inşa edildi.

Ancak, en önemli onarım Kanuni Sultan Süleyman döneminde gerçekleştirildi. Osmanlı Baş Mimarı Mimar Sinan, 1573’te Ayasofya’nın kubbesini onardı. Kuzey ve güney akslarını 8 adet payanda ile destekleyerek takviyeli duvarlar yaptı.

15 yüzyıl boyunca ayakta duran bu yapı sanat tarihi ve mimarlık dünyasının baş yapıtları arasında yer alır ve büyük kubbesiyle Bizans mimarisinin bir simgesi olmuştur. Ayasofya diğer katedrallere kıyasla şu özellikleriyle ayırt edilir:

Dünyanın en eski katedralidir.

Yapıldığı dönemden itibaren yaklaşık bin yıl boyunca (1520’de İspanya’daki Sevilla Katedrali’nin inşaatı tamamlanana dek) dünyanın en büyük katedrali unvanına sahip olmuştur. Günümüzde yüzölçümü bakımından dördüncü sırada yer alır. 

Dünyanın en hızlı (5 yılda) inşa edilmiş katedralidir. 

Dünyanın en uzun süreyle (15 yüzyıl) ibadet yeri olmuş yapılarından biridir.

Kubbesi "eski katedral" kubbeleri arasında çapı bakımından dördüncü büyük kubbe sayılmaktadır.

17 Ağustos 1999 dahil toplamda 8 adet, 7 magnitüdünden daha büyük deprem görmesine rağmen, 916 yıl kilise, 485 yıl camii, 85 yıl müze olarak faaliyet gösteren yapı 2020 tarihinden itibaren yeniden camii olarak faaliyet gösteremeye başlamıştır. 

Yüce bilgelik anlamına gelen yapının, 8 büyük deprem atlatmasına rağmen halen ayakta kalmasının en büyük nedeninin ilahi mucizeler olduğu düşünülse de mühendislik ve mimarlık anlamında, en son dokunuşu ile ayakta kalmaya devam etmesini sağlayan kişinin Mimar Sinan olduğu kabul edilir.